Contents

1. Introduction. 2
2. Le Myélome Multiple. 3
3. Définition. 3
4. Généralités et historique. 5
5. Physiopathologie. 8
6. Présentation clinique et critères de diagnostic. 12
7. Modalités thérapeutiques. 16

III.      Le lénalidomide. 34

1. Propriétés et mécanismes d’action. 34
2. Efficacité. 43
3. Place du lénalidomide dans la stratégie thérapeutique du myélome multiple. 44
4. Mécanisme d’action dans le cadre du traitement du myélome multiple. 44
5. Mode d’administration. 44
6. Effets indésirables. 46
7. Conclusion. 54
8. Bibliographie. 55

VII.    Annexes. 60

 

 

 

I.                   Introduction

Le myélome multiple est un cancer trouvant son origine dans les cellules de l’hématopoïèse. Il se caractérise par le développement de plusieurs tumeurs détruisant les tissus osseux, notamment les cellules plasmatiques. On l’appelle aussi la maladie de Kahler en référence au médecin tchèque Otto Kahler qui a donné une description remarquable de cette maladie.

Touchant principalement les personnes âgées, le pronostic du myélome multiple demeure sombre. L’arrivée récente de molécules innovantes est ainsi synonyme de regain d’espoir, notamment le thalidomide et ses analogues : il s’agit principalement du lénalidomide (une molécule capable de changer et de réguler le fonctionnement du système immunitaire) et du bortézomib (une molécule anticancéreuse qui ralentit, voire arrête la dégradation protéasomale) ; ces molécules ont transformé la compréhension de cette maladie ainsi la méthode thérapeutique à appliquer pour soigner le patient.

Ce travail propose de mettre en lumière le rôle et l’importance du lénalidomide dans le schéma thérapeutique du myélome multiple.

Ainsi, le myélome multiple sera définit avant de procéder à un survol des différents molécules thérapeutiques pour clore par l’étude du lénalidomide.

 

 

II.                Le Myélome Multiple

A.                Définition

Le myélome multiple (MM) est une maladie qui se caractérise par la multiplication de tumeurs à plasmocytes dans les tissus osseux, qui secrètent une immunoglobuline monoclonale.

L’Organisation mondiale de la santé classe la maladie de Kahler parmi les hémopathies malignes lymphoïdes et la désigne par le terme néoplasie plasmocytaire[1].

Le myélome se traduit par la prolifération démesurée de cellules plasmocytaires anormales qui sont à l’origine d’importante production d’immunoglobulines monoclonales. On trouve ces anticorps dans les urines et le sang. Encore appelés cellules myélomateuses, les plasmocytes anormaux peuvent engendrer un fonctionnement anormal des autres cellules de la moelle osseuse qui se manifeste par l’anémie et/ou une leucopénie ainsi q’une thrombopénie[2].

Le myélome multiple se définit comme étant une maladie clonale qui fait intervenir les plasmocytes. Considéré comme une néoplasie, l’évolution du myélome multiple se fait en plusieurs phases[3] :

• Phase initiale : accumulation des plasmocytes immortalisés dans la moelle sans prolifération
• Phase d’activité : acquisition de caractères cytologiques plasmoblastiques ainsi que de caractéristiques phénotypiques qui leurs sont spécifiques et prolifération d’une faible fraction de plasmocytes
• Phase terminale : présence de localisations extra-médullaires des plasmocytes avec expansion du composant plasmoblastique.

Un état «prémyélomateux» encore appelé gammapathie monoclonale de signification indéterminée ou MGUS peut précéder l’apparition de myélome multiple[4].

Les principaux facteurs pronostiques sont la présence de certaines anomalies cytogénétiques des plasmocytes malins et la β2-microglobuline sérique[5].

 

 

B.                 Généralités et historique

• Epidémiologie

Internationalement, les estimations sont de 2,8 nouveaux cas de myélome multiple par an sur une population de 100 000 hommes, contre 2,1 nouveaux cas chez les femmes sur un échantillon équivalent de population [6].

Atteignant généralement les personnes âgées, le myélome atteint fréquemment l’intervalle d’âge de 65 ans à 70 ans. Avant 40 ans, les cas sont rares avec une incidence d’environ 2%. Augmentant proportionnellement avec l’âge de manière significative, le myélome dénombre  plus de 50 nouveaux cas /100 000 /an au-delà de 80 ans [7] [8].

Concernant les décès causés par la maladie, les estimations sont entre 1,9 et 4,8 cas par an pour une population de 100 000 hommes, et chez les femmes elles varient entre 1,4 et 3,2 cas par an pour un échantillon équivalent de population[9].

Après les lymphomes, le myélome multiple est la deuxième hémopathie maligne la plus fréquente.

Il s’agit d’une pathologie du sujet âgé dont l’âge médian, au diagnostic est de 70 ans : 65 % des patients ayant plus de 65 ans lors du diagnostic et 20 % plus de 80[10] [11].

Après le lymphome malin non hodgkinien, le Myélome multiple représente l’hémopathie maligne la plus fréquente après le lymphome malin non hodgkinien. Son incidence globale est de 4 nouveaux cas par an par 100 000 habitants dans l’ensemble des pays développés. En revanche, les peuples asiatiques sont moins touchés par la maladie avec une incidence d’un nouveau cas par an pour 100 000 habitants en Chine. En France, environ 3 000 nouveaux cas de MM sont diagnostiqués chaque année[12].

Le myélome multiple atteint généralement le sujet âgé avec domination des manifestations osseuses dans le tableau clinique.

 

 

• Etiologie

Parmi les facteurs de risque identifiés, la gammapathie monoclonale de signification indéterminée ou MGUS est à privilégier d’autant plus qu’elle peut précéder de plusieurs années le myélome. En effet, le risque de développement d’un myélome authentique sur une MGUS est évalué à 1% par an[13].

Les études épidémiologiques indiquent d’autres facteurs exposant l’individu au myélome : à l’évidence, on peut contracter par cette maladie en s’exposant aux rayonnements ionisants, au benzène, aux pesticides et aux solvants organiques.

La confirmation du diagnostic de myélome multiple est effectuée en présence des éléments suivants[14] :

« – un taux (qu’il soit faible ou élevé) d’immunoglobuline monoclonale dans les urines et le sang (sauf pour les myélomes non secrétant) : Il peut s’agir dans 50 % de cas d’immunoglobuline de type G et dans 20 % cela peut être soit de l’immunoglobuline de type kappa ou lambda, soit de l’immunoglobuline de type A,

– un taux supérieur à 10 % de plasmocytose médullaire,

– au moins un critère CRAB observé :

• hypercalcémie ≥ a 115 mg/L,
• insuffisance rénale avec une créatinine > a 173 μmol/L,
• anémie < a 10 g/dL ou perte de deux points par rapport a la limite inferieure de la norme,
• présence de lésions osseuses. »

 

 

C.                Physiopathologie

• Oncogenèse et origine de la cellule myélomateuse

Beaucoup d’auteurs s’accordent sur l’implication de certaines cytokines dans le développement et la croissance du clone plasmocytaire ainsi que la physiopathologie des principales manifestations clinico-biologiques.

La prolifération plasmocytaire tumorale est ainsi sous le contrôle des cytokines[15] [16], dont l’interleukine 6 qui est la plus importante car intervient aussi bien dans la prolifération que dans la survie des cellules myélomateuses[17] [18].

L’interleukine 6 (L’IL-6) stimule les cellules plasmatiques tumorales en développement, elle est produite par les plasmocytes eux-mêmes et par les cellules du microenvironnement[19]. Une augmentation des taux d’IL-6 dans le sang est ainsi constatée lors des stades avancés de la maladie[20].

Toutefois, il est à noter qu’il existe d’autres cytokines qui peuvent interagir soit par augmentation de la sensibilité des cellules myélomateuses à l’interleukine 6, soit par induction d’une sécrétion autocrine d’interleukine 6 dans les cellules myélomateuses [21] [22].

Les interleukine3 et les interleukines5 ; G-CSF agissent en stimulant la prolifération plasmocytaire suite à l’effet de l’IL-6 des cellules myélomateuses. Toutefois, elles n’interagissent pas sur la production d’interleukine 6 par l’environnement tumoral[23] [24].

Les TNF alpha et interleukine 3 engendrent la production d’IL-6 par les cellules de l’environnement tumoral et celles myélomateuses mais n’affectent pas directement sur la prolifération plasmocytaire[25]

L’oncogenèse se rapporte à des mécanismes et facteurs oncogéniques mettant en cause de nombreux gènes comme les protéines RAS, la protéine rétinoblastome, la protéine p53 et la protéine nommée lymphome à cellules B et le gène Myc dont la translocation, la modification, la perte ou l’excès de leur expression peut activer les cellules myélomateuses[26].

 

Figure : Physiopathologie du myélome multiple

 

 

• Cytogénétique et altération moléculaire

Les anomalies cytogénétiques les plus fréquemment rencontrées sont [27] [28] :

– la délétion d’une parcelle du chromosome 13q observée dans la moitié des cas étudiés et le plus souvent concilié à une translocation t(4;14) et une délétion du chromosome 17p,

– la translocation t(4;14) observée dans 15 % des incidences et conciliée à une délétion du chromosome 13 dans 85 % des cas,

– la délétion du chromosome 17p observée dans 10 % des incidences,

– la translocation t(11;14) retrouvée dans 20 % des incidences (dissemblable de la translocation du lymphome du Manteau),

– la translocation t(14;16) observée dans 5 % des incidences,

– l’hyperdiploïdie retrouvée dans 40 % des cas.

Pour ce qui est des translocations chromosomiques, c’est le locus des IgH qui se situe au niveau du chromosome 14 (14q32) qui est fréquemment impliqué dans les translocations chromosomiques (60% des patients). Les translocations étant à l’origine de la dérégulation de l’expression normale des gènes qui sont localisé dans la région de cassure du chromosome partenaire[29].

L’hétérogénéité des myélomes multiples résulte de la grande variabilité des chromosomes partenaires.

Deux translocations se rencontrent fréquemment[30] :

– La t (11;14) (q13;q32) qui se retrouve  chez 20% des patients avec dysrégulation de l’expression de la cycline D1.

– La t (4;14) (p16;q32) qui se rencontre chez 15% des patients avec surexpression du récepteur 3 pour le FGF.

Rarement, la t (14;16) (q32;p23)  qui implique le locus c-maf et la t (6;14) (p21;q32) est retrouvée chez environ 5% des patients avec surexpression de la cycline D3.

 

 

 

D.                Présentation clinique et critères de diagnostic

• Aspects cliniques

Divers tableaux cliniques peuvent évoqués le diagnostic du myélome multiple. Cela peut être :

– un tableau relatif au rhumatisme avec des douleurs au niveau des os symptomatiques de fractures vertébrales ou d’os, ou encore de lésions ostéolytiques diffuses,

– un tableau relatif à l’hématologie prenant en compte l’asthénie ainsi que les infections fréquentatives indiquant l’incapacité de la moelle osseuse de produire suffisamment de cellules sanguines.

– un tableau relatif à la biochimie, faisant état d’un pic monoclonal et d’un hyperprotidémie avec une possibilité de trouver un taux outrancier de calcium dans le sang du patient et /ou de contracter un syndrome d’hyperviscosité et/ou une insuffisance rénale.

Le bilan initial aura ainsi pour objectifs la confirmation du diagnostic du myélome multiple, la détermination du type d’immunoglobuline et le stade de la maladie ainsi que l’identification des facteurs pronostics et des éléments du suivi de la réponse.

Tableau 1 : Bilan initial d’une maladie de Kahler durant le diagnostic.

Hémogramme
Biochimie sur sang et urine	Ionogramme, créatinine, calcémie
	Electrophorèse des protéines et immunofixation sur sang
	Electrophorèse des protéines et immunofixation urinaire
	Protéinurie de Bence Jones
	Dosage pondéral des Ig
	Dosage des chaines légères libres sériques
Myélogramme et/ou biopsie ostéomedullaire
Cytogénétique	Caryotype et hybridation in situ en fluorescence (FISH)
Imagerie	Radiographies standards +/- imagerie par résonnance magnétique

 

• Aspects biologiques

Les manifestations cliniques du myélome multiple viennent principalement de l’atteinte médullaire par les cellules tumorales et des effets produits par les protéines anormales[31].

Le myélome a comme principale effet la prolifération dans le sang d’immunoglobulines. Ce sont des protéines qui apparaissent par[32] :

• l’accélération de la sédimentation,
• Une hyperprotidémie.
• L’électrophorèse des protides sériques indiquant une paraprotéine (un pic situé dans la partie des gammaglobulines à l’électrophorèse des protides sériques. A l’évidence, le myélome est une tumeur maligne : « il s’agit de clones de plasmocytes issus d’une seule et unique cellule « , qui génèrent ainsi la même immunoglobuline, justifiant donc le pic)

 

 

Tableau 02: Critères de diagnostiques des myélomes selon le SWOG ou Southwest Oncology Group

 

Critères principaux Ø  Infiltration de plasmocytes dans la moelle osseuse > 30 % Ø  Biopsie tissulaire (Plasmocytome) Ø  Manifestation d’une immunoglobuline monoclonale : ·         Sérum : o   Immunoglobuline type G > 35 grammes/litre o   Immunoglobuline type 1 > 20 grammes/litre ·         Urines : protéine de Bence Jones (lambda d’immunoglobulines ou supérieure à un gramme/24 heures)

Critères mineurs Ø  Infiltration plasmocytaire de la moelle osseuse à un taux compris entre 10 % et 30 % Ø  Manifestation d’une immunoglobuline monoclonale à un taux ne dépassant pas A3 Ø  Présence de lésions osseuses lytiques Ø  Amenuisement des immunoglobulines (inférieure à 50 % des intervalles de valeurs normales) : ·         lgG<6 grammes/litre ·         lgA<1 gramme/litre ·         lgM<0,5 gramme/litre

 

 

• Diagnostic positif du myélome multiple

Le diagnostic positif du myélome multiple sera alors retenu en présence des trois éléments suivants[33] :

– présence d’une immunoglobuline monoclonale dans le sang et les urines quel que soit son taux (à l’exclusion des myélomes non secrétant).

Par immunofixation, cette immunoglobuline est identifiée comme étant une: immunoglobuline de type G dans 50 % des cas, immunoglobuline de type A dans 20 % des cas et de chaines légères kappa ou lambda dans 20 % des cas

– présence d’une plasmocytose médullaire supérieure à 10 %

– manifestation d’un critère CRAB au minimum[34] :

• hypercalcémie ≥ a 115 mg/L
• insuffisance rénale avec une créatinine > a 173 μmol/L
• anémie < a 10 g/dl ou perte de deux points par rapport à la limite inferieure de la norme
• présence de lésions osseuses
• Gammmapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS)
• Myélome multiple indolent
• Myélome multiple symptomatique
• Plasmocytome solitaire
• Leucémie à plasmocytes

 

 

E.                 Modalités thérapeutiques

L’histoire des traitements du myélome multiple commence dans les années 1960. Le melphalan fut le premier médicament efficace pour lutter contre cette maladie. La meilleure méthode était de le combiner avec des corticoïdes, et cette pratique fut la norme dans tous les centres cliniques et hospitaliers jusque dans les années 1990 où une nouvelle méthode fit son apparition. Le melphalan est toujours le médicament utilisé mais c’est son utilisation qui change. En effet, cette approche consiste à prodiguer une forte dose de melphalan, puis de transplantation autologue de cellules souches au patient[35] [36].

Ensuite, une démarche thérapeutique  révolutionnaire apparait dans la première décennie du XXIe siècle. Il s’agit des « nouveaux agents thérapeutiques » du myélome multiple. Cette pratique consiste à associer les différentes immunomodulateurs, comme lénalidomide  ou la thalidomide, avec le bortézomib, substance anticancereuse agissant comme inhibiteur du protéasome. Le résultat est plutôt remarquable puisque les taux de réponse complète des patients sont très élevés, elle est donc aussi efficace, voire plus, que la pratique de la chimiothérapie classique combinée à une greffe autologue. Effectivement, ces molécules sont désormais incorporées aux soins intensifs avant, pendant ou après la  greffe autologue des cellules souches dans le but d’accroitre les taux de réponse complète ainsi que le temps de première réaction, suivant les préconisations de l’International Myeloma Working Group ou l’IMWG[37].

Nous vivons aujourd’hui l’époque de la « nouvelle génération » des nouveaux agents thérapeutiques du myélome multiple[38]. Cette génération regroupe des immunomodulateurs qui dérivent de la thalidomide, des inhibiteurs du protéasome et les nouvelles classes thérapeutiques comme les anticorps monoclonaux, les inhibiteurs d’histone désacétylases, les inhibiteurs de la mechanistic target of rapamycin et les inhibiteurs des Heat Shch Protein. Nous approchons aujourd’hui d’une démarche thérapeutique individualisée grâce aux diverses recherches conduisant à un accroissement du nombre des thérapeutiques visées et à la découverte de sous-groupes de patients qui présentent une certaine dissemblance lorsqu’on observe la pathologie à un niveau moléculaire.

 

Substances utilisées :

• Anciennes substances thérapeutiques
• Agents alkylants et corticostéroïdes

Pendant des décennies, le traitement du myélome multiple (MM) a fait appel aux agents alkylants (melphalan, cyclophosphamide), à la doxorubicine et à la corticothérapie.

Les agents alkylants  sont des composés dotés de groupements chimiques, notamment alkyles capables de créer des liaisons covalentes lorsqu’ils interagissent avec l’ADN. Ce phénomène aura pour effet :

1. L’inhibition de la réplication de l’ADN ainsi que sa transcription
2. de libérer les radicaux libres qui, par la suite, provoqueront des cassures au niveau de l’ADN. Les dérivés des agents alkylants (notamment des moutardes azotées) disposent d’un groupement électrophile de CH2-CH2-Cl qui constituera des liaisons covalentes avec l’acide désoxyribonucléique. L’alkylation se traduira par la substitution d’un proton par de l’alkyl.

• Les bisphosphonates (http://myeloma-euronet.lhrm.de/fr/multiple-myeloma/treatment-with-bisphosphonates.php)

Les bisphosphonates sont des inhibiteurs relativement efficaces. Néanmoins, ces médicaments peuvent causés des symptômes pseudo-grippaux. Ils peuvent même accentuer les douleurs osseuses épisodiquement durant le début du traitement.

Une perfusion de bisphosphonates réalisée de manière prompte ou hâtive peut causer des problèmes au niveau des reins.

Même si aucune étude longitudinale n’a encore été effectuée, il est conseillé de traiter les malades atteints du myélome multiple avec des bisphosphonates pour le restant de leur vie. Cependant, il faut contrôler le fonctionnement de leurs reins de façon régulière.

A l’évidence, les bisphosphonates sont capables d’arrêter la progression de la détérioration des os, néanmoins, ils ne contribuent pas à la réparation des dégâts existants. Même si aucune étude n’a encore été faite à ce sujet, les bisphosphonates sont utilisés par certains praticiens pour soigner leurs patients atteints du myélome multiple. Ils les prodiguent à titre de mesure préventive, c’est-à-dire, aux stades précoces de la maladie. Des observations et analyses en laboratoire ont, en effet, montré que ces médicaments pouvaient supprimer les cellules myélomes.

Il arrive parfois qu’on constate chez les patients traités aux bisphosphonates les signes d’une ostéonécrose.

 

Sur le plan thérapeutique, de nombreuses analyses de phase III, ont attesté que les bisphosphonates (BP) sont bien capables de combattre les complications osseuses du myélome multiple de manière efficace (voir l’article de Philippe Moreau).

Depuis les premières œuvres datant de 1996 et 1998 de James Berenson, il est reconnu que l’usage de bisphosphonates par perfusion intraveineuse atténuera l’irruption des manifestations osseuses et dénote même une propension à améliorer la survivance en conjonction avec la chimiothérapie[39] [40].

 

 

Tableau 03 : Recommandations datant de l’année 2007 concernant l’usage des bisphosphonates sur les patients soignés pour myélome multiple[41]

	Mayo Clinic	ASCO
	Année 2006	Année 2007
Indications	Myélome multiple avec > 1 lésion lytique (radio standard) Ostéoporose ou Ostéopénie à la densitométrie osseuse : indication Myélome multiple indolent : pas d’indication à l’exception de protocoles	Myélome multiple ou tassement vertébral (imagerie ou radio standard) Ostéopénie isolée (radio standard ou densitométrie osseuse) : convenable Plasmocytome solitaire, myélome multiple indolent sans dégénérescence osseuse, Gammapathies monoclonales de signification indéterminée : pas d’indication Marqueurs du remodelage osseux : déconseillés en routine pour le contrôle et le check-up Contrôle de la douleur résultant de la destruction du tissu osseux et traitement complémentaire dans le cas d’une chirurgie ou d’une radiothérapie
Fréquence	Une perfusion par mois	Une perfusion par mois
Durée	Deux ans Si plateau : espacé de trois mois nonobstant l’absence d’information officielle Reprise en cas de rechute[42]	Deux ans Discuter l’arrêt si myélome multiple stable ou en réponse Reprise si rechute avec événement osseux
Choix bisphosphonates	Pamidronate pour les patients de novo Substitution du zolédronate par pamidronate non recommandée : pas de publication révélant que cela provoque une atténuation du risque d’ostéonécrose de la mâchoire	Pamidronate ou zolédronate toutes les trois ou quatre semaines Patient peut pencher pour pamidronate, car risque d’ostéonécrose de la mâchoire Clo : alternative sauf aux Etats-Unis d’Amérique
Surveillance dentaire	Analyse complète avant commencement des bisphosphonates avec extraction dentaires, si indispensables Contrôle ou check-up annuel avec soins conservateurs dentaires ou extractions par un spécialiste de la chirurgie maxillofaciale Arrêt bisphosphonates un mois avant l’avulsion, reprise une fois la plaie totalement cicatrisée Hygiène bucco-dentaire (très important)	Contrôle dentaire systématique et avulsions avant le commencement des bisphosphonates Cure des infections actives ou foyer susceptible d’accueillir les infections Élimination des procédures invasives, le cas échéant Hygiène bucco-dentaire (très importante)
Insuffisance rénale		Dans le cas de préexistence d’insuffisance rénale : – diminuer les doses de pamidronate et zolédronate et perfuser plus de 2 heures (pamidronate) et plus de 15 minutes (zolédronate) – Faire un suivi mensuel de la créatininémie et un suivi trimestriel ou semestriel de la protéinurie Dans le cas d’une apparition d’insuffisance rénale : – Zolédronate : si Cl 30-60 millilitres par minute réduire les doses – Pamidronate : si Cl < 30 millilitres par minute, faire une perfusion de 4 à 6 heures sans abaisser la dose

 

*Parution récente de l’article de Corso A, et al. Leukemia 2007 ; 21 : 1545-8.

 

 

• Nouveaux agents thérapeutiques
• Les inhibiteurs de protéasomes
• Bortezomib et Carfilzomib

Le bortézomib (Velcade®) est une molécule originale faisant partie d’une nouvelle classe thérapeutique, celle des inhibiteurs du protéasome.

Cette petite molécule inhibe cette catalyse enzymatique composite mêlée dans le recyclage des protides détériorés, particulièrement ceux qui influent le cycle cellulaire. Les études in vitro ont montré l’intérêt potentiel de bloquer le protéasome, présent dans l’ensemble des cellules de l’organisme à la fois normales et pathologiques, pour induire l’apoptose de cellules tumorales. Il est important que son inhibition soit réversible afin d’éviter une toxicité trop importante sur les cellules normales.

Le bortézomib a un effet sélectif réversible bloquant de manière rigoureuse une seule des zones catalytiques du protéasome[43]. Il s’agit de la molécule originelle dans le cadre de sa classification thérapeutique.

Cette molécule a été testée in vitro sur un grand nombre de lignées de cellules tumorales, et son action a été particulièrement efficace dans certaines lignées de cellules myélomateuses, en inhibant la dégradation de i_ƘB, facteur bloquant la transcription de NF-_ƘB au niveau du noyau, inhibant ainsi la synthèse de cytokines stimulant les plasmocytes, inhibant la synthèse de molécules d’adhésion à la surface des plasmocytes, inhibant la synthèse de facteurs anti-apoptotiques.

Cette activité a été vérifiée par des expériences sur des animaux, et les analyses de phase I ont contribué à établir la posologie efficace à 1,3 milligramme  par mètre carré administrée grâce à une perfusion intraveineuse à j1, j4, j8 et j11 de cycles successifs de 21 jours[44]. À cette posologie, on observe une toxicité hématologique essentiellement plaquettaire avec une baisse régulière du chiffre des plaquettes lors des quatre injections du médicament avec une réascension du taux de plaquettes dans les dix jours de repos avant le cycle suivant.

Le carfilzomib est un inhibiteur du protéasome de deuxième génération dépourvu de neurotoxicité. Les études de phase II montrent qu’à la posologie de 27 milligrammes par mètre carré selon un schéma d’administration intraveineux aux jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16 par cycle de 28 jours, ce produit entraîne chez les patients en rechute un taux de réponse global de 53 % avec un temps jusqu’à la progression non atteint, supérieur à dix mois, selon l’étude PX004[45].

 

 

• Les  « imides »
• Thalidomide

La thalidomide est un anti-inflammatoire et un immunomodulateur obtenu par une admixtion de composés dextrogyres et lévogyres de l’acide glutamique.

Elle réduit l’expression de certaines molécules d’adhésion au niveau des cellules tumorales et des cellules stromales comme les sélectines endothéliales, la molécule d’adhésion cellulaire dans la circulation vasculaire (VCAM), la molécule-1 d’adhésion intercellulaire (ICAM-1), et la plaquette-molécule d’adhésion des cellules endothéliales (PECAM ou CD31), changeant la façon dont ces cellules interagissent entre elles[46].

Elle réduit également l’expression de la  prostaglandine-endoperoxyde synthase de type 2 (PTGS2), diminuant l’envahissement local et la migration métastatique. La thalidomide neutralise aussi la voie de signalisation intracellulaire ainsi que l’expression de l’acide ribonucléique messager du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-ɑ). En outre, elle réduit la production de certaines interleukines (notamment les interleukines 1, 6 et 12) et accroit la synthèse des interleukines 4 et 5[47].

La thalidomide est également l’inhibiteur des cytokines pro-angiogéniques, notamment du facteur de croissance des fibroblastes basiques (bFGF) et du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) [48].

Elle agit aussi comme inhibiteur de la voie du Nuclear factor –kappa B. Corollairement, la régulation de l’expression de plusieurs gènes mis en cause dans l’angiogenèse, la réponse immune et la réponse anti-inflammatoire à l’instar des gènes des interleukines 8 et 12 et du facteur de nécrose tumorale alpha, s’effectue de façon négative[49].

La thalidomide a la capacité de stopper la prolifération des tumeurs de manière dose dépendante et en association avec la dexaméthasone, en obstruant le cycle cellulaire en phase G1 ou en induisant la mort régulée des cellules, au moyen du changement de l’expression de la protéine p21. Par ailleurs, elle inhibe l’insulin like growth factor-1 (IGF-1), facteur de croissance et de survie majeur des cellules myélomateuses[50].

La thalidomide réduit la disposition des monocytes et des granulocytes à englober et assimiler des cellules étrangères, ainsi que leur capacité chimiotactisme.  De plus, elle accroitrait la quantité de certaines cellules NK ainsi que leur efficacité. A noter que ces cellules sont les promoteurs une immunité agissant contre les tumeurs[51].

 

 

• Pomalidomide

Le pomalidomide ou CC4047 est un nouvel immunomodulateur de la famille du thalidomide et du lénalidomide. Les données in vitro suggèrent que cet agent est le plus puissant des Imides actuellement disponibles[52].

Deux essais de phase I ont montré que le pomalidomide était bien toléré à des doses variant de 1 à 5 mg/j[53]. Le groupe de la Mayo Clinic vient de rapporter une étude de phase II d’association avec de faibles doses de dexaméthasone chez les patients porteurs de myélome en rechute ou réfractaire. Dans cet essai, le pomalidomide était administré per os à une dose de 2mg/j en continue de jours 1 à 28 par cycle de 28 jours. La dexaméthasone 40 milligrammes par jour était administrée par voie orale tous les premiers, huitièmes, quinzièmes et deux-deuxièmes jours de chaque cycle. Soixante patients ont été inclus, d’un âge médian de 65 ans[54] [55], 33 % d’entre eux avaient une cytogénétique de mauvais pronostic caractérisée par l’existence soit d’une délétion 17p, soit d’une translocation t(4;14) ou d’une translocation t(14;16). Le nombre médian de lignes de traitement avant mise sous pomalidomide était de deux (un à trois) et deux tiers des patients avaient déjà reçu antérieurement une autogreffe, 33 % d’entre eux avaient déjà reçu du bortezomib, 47 % du thalidomide et 35 % du lénalidomide. Cet essai a été publié relativement rapidement, puisque le suivi médian des patients est de sept mois, et que le nombre médian de cycles administrés était de sept (1 à 14 cycles). Au moment de la publication, 33 patients sur les 60 continuaient à recevoir l’association pomalidomide/dexaméthasone. Il n’était pas prévu d’interrompre ce traitement, mais de le laisser jusqu’à une nouvelle progression de la maladie. Trente-huit patients ont fourni une réponse, ce qui équivaut à 63 % de l’ensemble de la population sondée : parmi eux, 33 % (soit 20 cas) ont donné une réponse d’au moins TBRP, et 30 % ont donné une réponse fragmentaire.

Chez les patients réfractaires au lénalidomide, les réponses sont de 40 %, avec 37 % de réponse chez les patients réfractaires au thalidomide.

Chez les patients réfractaires au bortezomib, un taux de réponse de 60 % est observé.

Chez les patients à cytogénétique défavorable, le taux de réponse atteint 74 %.

La toxicité observée fut essentiellement hématologique avec neutropénie de grade III/IV dans 32 % des cas, anémie de grade III/IV dans 5 % des cas et thrombopénie de grade III/IV dans 3 % des cas.

Une prophylaxie thromboembolique était systématiquement administrée aux patients, et un seul malade a présenté un événement thromboembolique.

Si le suivi est réalisé pendant seulement une courte durée, la survivance du patient n’est que de 11,6 mois sans évolution médiane. Il n’y a fondamentalement pas de différence entre la durée de survie des patients de risque cytogénétique normal et ceux de haut risque.

Il apparaît donc que le pomalidomide en association avec la dexaméthasone a le même profil de toxicité que le lénalidomide, à savoir toxicité hématologique préférentielle et risque thromboembolique nécessitant une prophylaxie.

 

 

• Lenalidomide

Ce produit est un analogue structural du thalidomide avec des mécanismes d’action sensiblement identiques. Néanmoins, le lénalidomide a un profil de toxicité différent.

Il n’induit pas de neuropathie, de constipation ou de sédation ; en revanche, il a une toxicité propre hématologique. Les données in vitro montrent également une synergie avec la dexaméthasone.

 

Figure 02 : Mécanisme d’action des molécules innovantes (thalidomide, lenalidomide, bortezomid)[56]

 

 

Tableau 04 : Différences entre Thalidomide, Lenalidomide et Pomalidomide

Nom	Thalidomide	Lenalidomide	Pomalidomide
Formule chimique	C13H10N2O4	C13H13N3O3	C13H11N3O4
Poids moléculaire	258.2	259.3	273.2
Effets sur la prolifération des lymphocytes T	Stimule la prolifération des lymphocytes T et augmente la production d’IFN-y et d’IL-2	100-1000 fois plus puissant que le Thalidomide dans la stimulation de la prolifération des lymphocytes T et la production d’IFN-y et d’IL-2	Similaire au lenalidomide Amélioration du facteur de transcription T-bet, qui convertit les cellules Th2 enTh1
Effets indésirables	Incidence élevée : Sédation, Neuropathie, Constipation	Incidence faible par rapport au Thalidomide: Sédation, Neuropathie, Constipation	Incidence plus faible par rapport au Thalidomide: Sédation, Neuropathie, Constipation
Tératogénicité	Thalidomide est teratogène	Lenalidomide n’est pas tératogène chez les lapins	Pomalidomide est teratogène

Options et perspectives thérapeutiques :

• Traitement du patient éligible pour une autogreffe
• Traitement du patient non éligible pour une autogreffe
• Traitement à la rechute

 

 

Tableau 05 : Les protocoles majeurs englobant des molécules isolées ou en conjonction avec la dexaméthasone dans le myélome multiple en rechute/résistant

Nombre de malades étudiés	Protocoles	Nombre de cycles[57]	Réponse complète/n Réponse Complète (%)	≥RP (%)
Richardson et al. 333	B	Sept	16	43
Jagannath et al. 26	B + D	Huit	4	50
Kropff et al. 15	B + D	Huit	7	74
Fenk et al. 32	T	–	3	59
Tosi et al. 60	T	Deux mois	–	28
Anagnostopoulos et al. 47	T + D	–	13	47
Palumbo et al. 77	T + D	–	15	41
Zangari et al. 79	B + T	Huit	22	72
Richardson et al. 27	L	> 1 mois	–	29
Dimopoulos et al. 175	L + D	> 5	17	59

≥ RP  représente le taux de réponse considéré dans son ensemble, englobant donc les réponses complètes (immunofixation négative), les réponses fragmentaires mais satisfaisantes (ou celles quasi-exhaustives, critères de la réponse complète avec, toutefois, une immunifixation positive) et les réponses fragmentaires ; L : lénalidomide ; D : dexaméthasone ; T : thalidomide ; B : bortezomib.

 

 

III.             Le lénalidomide

A.                Propriétés et mécanismes d’action

Le lénalidomide est une molécule dite « immunomodulatrice », assimilable contribuant à la structuration et à la fonctionnalité de la thalidomide. Il appartient à la catégorie des IMiDS, et plus particulièrement des IMiDs 3. Les processus d’action de cette substance est similaire à ceux de la thalidomide. Toutefois, son activité in vitro est largement supérieure à celle de cette dernière durant les analyses précliniques[58] [59].

• Structure et origine

La thalidomide est un dérivé de l’acide glutamique (α-(N-phtalimido)glutarimide) et est composé d’un mélange racémique des énantiomères R(-) et S(+).

Les énantiomères sont des entités chimiques de même formule brute qui se différencient par la configuration absolue opposée du carbone asymétrique. Les composés chimiques existent souvent sous forme d’énantiomères avec généralement une seule forme physiologiquement utile.

La thalidomide n’échappe pas à cette règle : la forme R(+) est responsable de l’effet sédatif désiré alors que la forme S(-) est responsable des effets tératogènes.

Figure 03 : Structure du lénalidomide[60]

 

 

 

 

 

Figure 04 : Structures énantiomères du thalidomide (Bartlett et al., 2004).

• Propriétés pharmacologiques

A l’heure actuelle, nous ne disposons pas encore de connaissance complète du mécanisme d’action du lénalidomide.

Généralement, son mécanisme d’action repose sur :

1. la neutralisation de la formation de nouveaux vaisseaux (anti-angiogenèse) : les cellules tumorales ne peuvent plus s’alimenter en composants nutritionnels.
2. la neutralisation de la production de substances entrainant le développement et l’inflammation de la tumeur, la favorisation de la production d’anti-inflammatoire. Il s’agit là une action immunomodulatrice.
3. l’assaut contre les cellules tumorales : bloquer leur développement et déclencher l’apoptose. C’est une action stoppant la prolifération des cellules tumorales.
4. la neutralisation de l’adhésion des cellules tumorales aux cellules stromales. Cette démarche empêchera la propagation de médiateurs entrainant la croissance de la tumeur.
5. la dynamisation des cellules immunitaires qui combattent les cellules tumorales. Il s’agit des cellules tueuses naturelles et des cellules T.

 

 

• Propriétés anti-tumorales directes

Quelques études indiquent une action antiproliférative du lenalidomide sur des lignées de lymphome de Burkitt (lymphome non-hodgkinien) possédant une délétion 5q, par un blocage du cycle en G0/G1 corrélé à la surexpression de p21WAF-1, un inhibiteur de kinases dépendantes des cyclines indispensables au passage de la transition G1/S (Verhelle et al., 2007).

Dans une étude in vivo, chez la souris, le lenalidomide inhibe le développement et la progression tumorale d’une lignée de lymphome de Burkitt ainsi que la néo-vascularisation (Lentzsch et al., 2003).

L’effet pro-apoptotique que pourrait avoir le lenalidomide sur des cellules de myélome multiple n’a pas été clairement démontré, il pourrait potentiellement agir en synergie avec des inducteurs d’apoptose comme TRAIL/Apo2L (Mitsiades et al., 2002).

Ces différentes études démontrent que le lenalidomide n’a pas de forte activité anti-tumorale intrinsèque mais une action importante sur l’expression globale des gènes.

• Propriété anti-inflammatoire

Le thalidomide est utilisé dans les maladies où la forte présence de TNF-α est responsable d’atteintes inflammatoires sévères comme dans l’Erythema Nodosum Leprosy.

Dès 1991, une explication à la réponse clinique favorable observée chez ces patients est donnée par Sampaio et collaborateurs : le thalidomide inhibe l’expression du TNF-α par des monocytes de donneurs sains activés au LPS (Sampaio et al., 1991). Cette propriété a poussé, en partie, au développement des IMiD® qui ont une activité anti-TNF-α de 2000 à 20 000 fois supérieure au thalidomide (Muller et al., 1999).

L’enzyme COX-2 métabolise l’acide arachidonique en diverses prostaglandines proinflammatoires dont la PGE2 qui peut favoriser la croissance tumorale en stimulant l’angiogenèse (Wang et al., 2006). Le lenalidomide réduit l’expression de COX-2 dans des PBMC stimulés au LPS et donc la production de PGE2. L’addition d’anticorps bloquant l’IL-10 contrecarre cette inhibition de COX-2 suggérant que le lenalidomide inhibe cette enzyme en augmentant la production d’IL-10 (Payvandi et al., 2004). En effet, le lenalidomide modifie le profil d’expression cytokinique de PBMC de donneurs sains stimulés au LPS avec notamment une forte augmentation de la production d’IL-10, une forte diminution de la production de TNF-α mais aussi de l’IL-6 et dans une moindre mesure de l’IL-1β et de l’IL-12 (Corral et al., 1999).

• Propriété anti-angiogénique

Le Thalidomide inhibe la production de bFGF (basic Fibroblast Growth Factor) comme cela est montré dans un modèle d’angiogenèse sur cornée de lapin (D’Amato et al., 1994).

Le thalidomide inhibe également la production de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) et d’IL-6 par les cellules stromales de moelle osseuse lorsqu’elles sont en co-cultures avec des lignées cellulaires de myélome multiple (Gupta et al., 2001).

Les IMiD® présentent aussi cette propriété anti-angiogénique (Gupta et al., 2001). Le lenalidomide, dans un modèle de culture d’HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial Cells) humaines in vitro, n’a pas d’action sur la prolifération de ces cellules. En revanche, il réduit le développement de tubules dans ce modèle d’angiogenèse humaine in vitro et le nombre de microvaisseaux dans un second modèle in vitro d’angiogenèse à partir d’aorte de rat (Dredge et al., 2002).

In vivo, dans un model d’angiogenèse au niveau de la fenêtre mésentérique chez le rat, le lenalidomide inhibe le développement de microvaisseaux induit par le bFGF ou le VEGF. Il réduit aussi la migration d’HUVEC, in vitro, induite par les facteurs de croissance (Dredge et al., 2005).

Ainsi, l’action anti-angiogénique se ferait par la modulation de facteurs chimiotactiques impliqués dans la migration des cellules endothéliales, incluant le TNF-α, le VEGF et le βFGF (produits par les cellules de myélome multiple et les cellules stromales dérivées de la moelle osseuse) plutôt que par une inhibition directe de la prolifération des cellules endothéliales.

Les patients atteints de myélome multiple ont, dans la moelle osseuse, une angiogenèse anormalement développée.

Ce phénomène participe à la résorption osseuse et au développement tumoral (Matsumoto and Abe, 2006). Ainsi, la description des propriétés anti-angiogénique du lenalidomide ont servi de base à son utilisation chez les patients atteints de myélome multiple.

• Modulation de l’expression des molécules d’adhésion

L’adhésion des cellules tumorales à leur microenvironnement est déterminante pour la survie et la progression tumorale. Dans le myélome multiple, le TNF-α induit l’expression de nombreuses molécules d’adhésion telles que LFA-1, ICAM-1, VCAM-1 et VLA-4 importantes pour la survie des cellules (Hideshima et al., 2001). Or, le lenalidomide diminue l’expression du TNF-α et donc pourrait potentiellement diminuer l’expression de ces molécules d’adhésion nécessaires à la survie des cellules de myélome multiple. Breitkreutz et collaborateurs montrent que le lenalidomide diminue l’expression de l’intégrine αvβ3 (Breitkreutz et al., 2008). Cette intégrine est un marqueur de la différenciation ostéoclastique.

Elle est également capable d’activer les ostéoclastes et est donc associée à la résorption osseuse (Faccio et al., 2003). Ainsi, le lenalidomide diminuerait le remodelage osseux induit par les cellules de myélome multiple.

La modulation des molécules d’adhésion par le lenalidomide est un phénomène encore mal caractérisé.

• Propriété anti-ostéoclastogénique

La physiopathologie du myélome multiple est caractérisée par une résorption osseuse importante due à la surexpression de nombreux facteurs qui, d’une part, stimulent la différenciation et l’activité des ostéoclastes et d’autre part suppriment les régulateurs négatifs de l’ostéoclastogenèse. Cela a pour conséquence un ratio anormal entre les ostéoblastes et les ostéoclastes en faveur de ces derniers (Terpos et al., 2007). Les ostéoclastes participent à la résorption de l’os alors que les ostéoblastes participent à sa formation. La première évidence d’un effet des IMiD® sur la formation osseuse a été publiée par Anderson et collaborateurs. Ils ont découvert que le thalidomide et plus particulièrement le pomalidomide abrogeait presque complètement la formation d’ostéoclastes induite par RANKL en diminuant l’expression de PU.1, un facteur de transcription majeur dans l’ostéoclastogenèse (Anderson et al., 2006). Le lenalidomide possède également cette nouvelle propriété et inhibe, lui aussi, la formation d’ostéoclastes à différents étapes. Il peut ainsi diminuer l’expression de PU.1, la synthèse de RANKL et augmenter celle de l’ostéoprogérine, un récepteur leurre de RANKL, chez des patients atteints de myélome multiple après deux mois de traitement au lenalidomide (Breitkreutz et al., 2008). En revanche, le lenalidomide ne semble jouer aucun rôle dans la différenciation et la maturation des ostéoblastes (Munemasa et al., 2008).

• Action sur les cellules NKT

Les cellules NKT sont caractérisées par l’expression d’un TCR invariant (Vα24-Jα18/Vβ11 chez l’Homme) restreint par la molécule du CMH non-classique CD1d présentant un antigène de type glycolipide. Ces cellules représentent 0,001 à 1 % des cellules du sang périphérique. Elles possèdent aussi des marqueurs classiquement attribués aux cellules NK tel que le CD56 en revanche elles n’expriment pas le récepteur de cytotoxicité naturelle NKp46, un marqueur spécifique des cellules NK. Elles prolifèrent fortement à l’ajout d’un ligand exogène l’α-galactoceramide (α-GalCer).

Une première observation indique la capacité du Lenalidomide à augmenter la prolifération ex vivo de cellules NKT de donneurs sains et de patients atteints de myélome multiple (Chang et al., 2006). Une étude plus récente a effectué un suivi longitudinal détaillé des cellules T et NKT de patients atteints de syndrome myélodysplasique avant traitement et au cours des 10 mois du traitement au lenalidomide. Le pourcentage de ces deux compartiments cellulaires était identique à celui de donneurs sains avant le début du traitement et aucune expansion ou altération n’a pu être observée pour les lymphocytes T et les cellules NKT au cours des dix mois de traitement (Chan et al., 2010). De plus, la production de cytokines telles que l’IFN-γ, le TNF-α et l’IL-4 qui est normale chez ces patients n’est pas modifiée in vivo par le traitement au lenalidomide. Ce n’est qu’in vitro et en activant les NKT par l’α-GalCer que ces auteurs mettent en évidence une augmentation de la production de ces cytokines lorsque le lenalidomide est ajouté à la culture (Chan et al., 2010). Le rôle du lenalidomide sur les cellules NKT est sujet à débat.

• Propriété de costimulation des lymphocytes T

La principale propriété immunomodulatrice décrite pour le thalidomide est sa capacité à induire la prolifération des lymphocytes T à condition qu’ils aient été au préalable stimulés par un anticorps anti-CD3 (OKT3) (Haslett et al., 1998). Il favorise également leur production d’IL-2, d’IFN-γ et de TNF-α. Le thalidomide aurait ainsi un rôle de costimulation des lymphocytes T. Pour appuyer cette hypothèse, il faut noter que l’ajout d’IL-2 à la stimulation anti-CD3 des lymphocytes T masque l’effet pro-prolifératif du thalidomide (Haslett et al., 1998).

Le lenalidomide a lui aussi la propriété d’augmenter la prolifération des lymphocytes T préalablement activés par de l’anti-CD3 (LeBlanc et al., 2004) ainsi que leur production d’IL-2 et d’IFN-γ. Ces propriétés semblent plus importantes pour les IMiD® que pour le thalidomide (Davies et al., 2001). Des données de transcriptomes sur l’expression des gènes

des lymphocytes T de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique révèlent que la présence du clone malin de LLC induit une modification des gènes impliqués dans la différenciation des lymphocytes T CD4 ainsi que la formation du cytosquelette, le trafic vésiculaire et la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+ (Gorgun et al., 2005). A partir de ces données, le groupe de Gribben montre par des expériences de coculture, que les cellules de LLC induisent une incapacité des lymphocytes T CD4+ et T CD8+, de patients et de donneurs sains, à créer une synapse immunologique polarisée avec une cible conventionnelle. Par l’utilisation de systèmes de chambres séparées par des membranes (Transwells®), les auteurs démontrent que l’action inhibitrice des cellules de LLC sur les lymphocytes T nécessite un contact cellulaire et que seul le traitement des deux partenaires (effecteur et cible) par le lenalidomide permet de rétablir la mise en place d’une synapse lytique polarisée.

Une étude in vivo chez quatre patients atteints de LLC corrobore les résultats précédents. C’est-à-dire qu’à partir de 5 jours de traitement des patients par le lenalidomide, les cellules T ont la capacité de former ex vivo une synapse immunologique polarisée avec des cellules de LLC autologues (Ramsay et al., 2008). Des résultats similaires ont été obtenus avec des lymphocytes de patients atteints de lymphome folliculaire (Ramsay et al., 2009).

• Propriété d’activation des cellules NK

Les effets que pourraient avoir les IMiD® sur la potentialisation des fonctions des cellules NK sont à ce jour encore mal compris et les données de la littérature peu nombreuses.

Une des premières études, réalisées sur des PBMC de donneurs sains activés à l’IL-2 puis traités avec des IMiD®, ne favorise pas la prolifération des cellules NK mais suggère que ce traitement favorise la lyse de cellules tumorales réalisée par les cellules NK (Davies et al., 2001).

Comme le lenalidomide favorise la production d’IL-2 par les lymphocytes T, le mécanisme d’action suggéré mais non formellement démontré du lenalidomide sur les cellules NK serait indirect via la production de cette cytokine activatrice (Hayashi et al., 2005). En revanche, le lenalidomide augmente l’action du Rituximab dans des expériences de cytotoxicité contre diverses lignées tumorales CD20+ de lymphome non-hodgkinien (Wu et al., 2008) ainsi que celle d’autres anticorps monoclonaux comme l’anti-CD19 (XmAb5574, IgG1) ciblant des cellules de leucémie lymphoïde chronique (Awan et al., 2010).

Le lenalidomide semblerait donc avoir plutôt une action synergique avec les voies de signalisation du CD16 enclenchées lors d’expériences d’ADCC avec divers anticorps monoclonaux.

Dans le myélome multiple, les principales actions décrites du lenalidomide concernent d’une part la perturbation des interactions entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. Et d’autre part, une activité immunomodulatrice est également mise en avant.

 

 

B.                 Efficacité

Le thalidomide a été synthétisé et commercialisé pour la première fois au milieu des années 1950 par l’entreprise Chemie Grunenthal.

Il était utilisé comme sédatif par les femmes enceintes afin de réduire les nausées et les vomissements matinaux.

Le myélome multiple se traduit par l’amoncellement et la prolifération des tumeurs à plasmocytes dans la moelle osseuse synthétisant une immunoglobuline monoclonale sérique et/ou urinaire.

Les deux premières études de phases I/II, ont déterminé que 25mg/jour de lenalidomide était la dose maximale tolérée par les patients atteints de myélome multiple avancé (Richardson et al., 2002; Zangari M, 2001). Puis, en 2007, deux études de phase III menées chez des patients en rechute ou réfractaires aux précédents traitements, ont établi la supériorité du lenalidomide combiné à de fortes doses de dexaméthasone par rapport au dexaméthasone utilisé seul. Les taux de réponse complète et partielle obtenus étaient de 60,2 et 61% pour le groupe traité au lenalidomide plus dexaméthasone contre 19,9 et 24% pour le groupe traité avec le dexaméthasone seul (Dimopoulos et al., 2007; Weber et al., 2007 ; Meijer and Sonneveld, 2009)

Ces deux essais de phase III ont permis d’obtenir l’approbation des agences américaines et européennes pour l’utilisation du lenalidomide, en combinaison avec le dexaméthasone, chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au préalable au moins un traitement différent. Un suivi sur le long terme a été réalisé chez ces patients et confirme la supériorité du lenalidomide combiné au dexaméthasone (Dimopoulos et al., 2009).

Plus récemment, l’utilisation du lenalidomide, non combiné à d’autres agents, a été testé chez des patients en rechute ou réfractaires. Parmi les 222 patients étudiés, seulement 26% ont atteints une rémission partielle ou complète (Richardson et al., 2009). Cette étude montre une efficacité très modérée de l’utilisation du lenalidomide seul. Ainsi, la combinaison du lenalidomide avec le dexaméthasone semble meilleure quel que soit le schéma de traitement, même chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué (Rajkumar et al., 2010).

 

 

IV.             Place du lénalidomide dans la stratégie thérapeutique du myélome multiple

A.                Mécanisme d’action dans le cadre du traitement du myélome multiple

Substance immunomodulatrice, le lénalidomide est un analogue structural et fonctionnel du thalidomide appartenant à la famille des IMiDS (IMiDs 3). De ce fait, son mécanisme d’action est semblable à celui du Thalidomide avec une activité in vitro très nettement supérieure lors des études précliniques [61] [62].

B.                 Mode d’administration

Commercialisé sous le nom commercial de Revlimid, le lénalidomide sous forme de gélules, est administré sous surveillance médicale dans le cadre de l’utilisation de traitements anticancéreux.

De ce fait, la posologie doit être ajustée selon les aboutissants des analyses et des observations cliniques. L’ajustement peut également être effectué au cours du traitement, plus précisément pendant la reprise des soins pour les thrombopénies ou neutropénies de grade 3 ou 4 ou bien encore les autres substances toxiques de grade 3 ou 4 ayant une relation avec le lénalidomide.

Dans le cadre du traitement du myélome multiple non préalablement traité, connu sous le sigle MMPT.

• En monothérapie

Le lénalidomide est administré en guise de soin pour les malades ayant reçu une greffe de cellules souches autologues afin de l’entretenir. Le soin par le lénalidomide pour entretenir les malades ne démontrant aucun signe de progression, doit être prodigué postérieurement à une bonne récupération hématologique, après l’autogreffe de cellules souches.

Le lénalidomide ne doit pas être prodigué dans les cas suivants :

• la représentation des nombres des polynucléaires neutrophiles est inférieure à 1,0 x 109/L
• la numération plaquettaire est inférieure à 75 x 109/L.

 

• Posologie recommandée

La dose initiale de lénadomide conseillée est de 10 milligrammes administrée per os. Il doit être pris une fois dans la journée (prise à partir du jour 1 jusqu’au jour 28  de chaque cycle de 28 jours) et de manière continue durant le tout le cycle, jusqu’à ce qu’on dénote une évolution  ou lorsque le patient fait une crise d’intolérance.

La dose de lénalidomide peut être accrue à 15 milligrammes après 3 cycles de traitement. Le mode d’administration est toujours par voie orale et il faut le prendre une fois par jour si le patient ne démontre pas d’intolérance.

• Stades de diminution de la posologie

	Dose initiale (10 milligrammes)	Si nécessité d’augmenter la dose (15 milligrammes) [63]
Stade 1 de la dose	5 milligrammes	10 milligrammes
Stade  2 de la dose	5 milligrammes (prise à partir du jour 1 jusqu’au jour 21  de chaque cycle de 28 jours)	5 milligrammes
Stade 3 de la dose	–	5 milligrammes (prise à partir du jour 1 jusqu’au jour 21  de chaque cycle de 28 jours)
	Il est déconseillé de réduire la dose à moins de 5 milligrammes (prise à partir du jour 1 jusqu’au jour 21  de chaque cycle de 28 jours)

 

C.                Effets indésirables

Par rapport aux autres molécules innovantes, les effets secondaires principaux, notamment neurologiques ne sont pas retrouvés chez les patients traités par lénalidomide.

Des toxicités hématologiques ont été souvent rapportées, notamment des neutropénies de grade 3–4 dans 76 % des cas et des thrombopénies de grade 3 dans 20 % des cas[64]

Tableau 05: Principales toxicités des molécules innovantes[65] [66] [67]

Effets secondaires	Pourcentage
Le thalidomide
Somnolence	65
Constipation	40
Fatigue	30
Neuropathies	15–20
Thromboses veineuses profondes	5–15
Le bortezomib
Diarrhée	57
Nausée	57
Constipation	42
Neuropathies périphériques	36
Vomissements	35
Thrombopénie	35
Le lénalidomide
Asthénie	55
Neutropénies	50
Thrombopénie	20

 

 

• En association

Lénalidomide administré en association avec la dexaméthasone jusqu’à la progression de la maladie chez les patients non éligibles à une greffe

Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1,0 x 109/L et/ou si la numération plaquettaire est < 50 x 109/L.

• Posologie recommandée

La dose initiale de lénadomide conseillée est de 25 milligrammes administrée per os. Il doit être pris une fois dans la journée (prise à partir du jour 1 jusqu’au jour 21  de chaque cycle de 28 jours).

La dose de dexaméthasone conseillée est de 40 milligrammes administrée per os. Il doit être pris une fois dans la journée (prise au jour 1, jour 8, jour et jour 22  de chaque cycle de 28 jours). Le soin par le lénalidomide et la dexaméthasone peut être continué jusqu’à ce qu’on dénote une évolution chez le patient ou à l’opposé, une toxicité.

• Stades de diminution de la posologie

	Lénalidomide[68]	Dexaméthasone[69]
Dose initiale	25 milligrammes	40 milligrammes
Stade 1 de la dose	20 milligrammes	20 milligrammes
Stade 2 de la dose	15 milligrammes	12 milligrammes
Stade 3 de la dose	10 milligrammes	8 milligrammes
Stade 4 de la dose	5 milligrammes	4 milligrammes
Stade 5 de la dose	2,5 milligrammes	–

 

 

 

• En rechute

La phase I du lénalidomide dans le myélome en rechute ou réfractaire a été publiée en 2002[70].

Cette étude consistait à augmenter, au fur et à mesure de l’expérience, les doses de la substance en partant de 5 milligrammes par jour pour arriver à 50 milligrammes administrée par voie orale dan des cohortes de 4 malades. 25 patients ont bénéficié du lénalidomide. Les deux tiers avaient déjà reçu une autogreffe, 18 sur 25 étaient réfractaires au dernier traitement reçu et 16 sur 25 avaient déjà reçu de la thalidomide.

La toxicité limitante a été la myélosuppression observée chez tous les patients à 50 mg/j après 28 jours.

La dose maximale tolérée retenue a été de 25 mg/j avec une diminution d’au moins 25 % du pic monoclonal observée chez 63 % des patients.

L’étude de phase II a été faite chez 70 malades dont 57 ont été évaluables pour la toxicité et 46 pour la réponse[71]. La sélection de ces dernières a été réalisée selon les critères suivants : patient porteur de myélome en rechute ou réfractaire, avec plaquettes à plus de 50 000/mm3, créatinine inférieure à 20 mg/L. Les patients étaient randomisés pour recevoir 30 mg/j de Revlimid® en une fois ou 15 mg deux fois dans la journée ; en cas de maladie stable ou progressive à huit semaines, de la dexaméthasone pouvait être ajoutée au Revlimid®.

Grâce à cette étude, il a été vérifié que  la posologie de 30 milligrammes une seule fois dans la journée était beaucoup plus supportable, avec 85 % des patients jouissant d’une certaine stabilité dans sa maladie, 54 % des réponses dépassant les 25 % et enfin, 22 % des réponses dépassant les 50 %.

La toxicité observée fut essentiellement hématologique, de grades III–IV, surtout si les patients avaient des antécédents d’autogreffe et lorsque le Revlimid® était administré deux fois par jour.

La posologie retenue au décours de ces études de phases I et II est de 25 mg/j en une prise, 21 jours sur 28.

Deux larges études de phase III chez des patients porteurs de myélome en rechute, comparant l’association Revlimid® + dexaméthasone au placebo + dexaméthasone ont ensuite été conduites [72] [73].

Le placebo était administré de j1 à j28 et le Revlimid® à 25mg/j de j1 à j21, suivi de placebo de j22 à j28.

L’administration de la dexaméthasone était effectuée durant 4 jours successifs et s’étalent comme suit : du jour 1 au jour 4, du jour 9 au jour 12 et du jour 17 au jour 20.

Une étude a été faite aux États-Unis (protocole MM009) [74], incluant 354 malades, et la deuxième a été faite en Europe, en Israël et en Australie (protocole MM010) [75] incluant 351 malades.

Dans les deux séries, l’association Revlimid® + dexaméthasone est très largement supérieure en taux de réponses, avec un total de rémissions complètes et de réponses fragmentaires de l’ordre de 60 % pour l’association Revlimid® + dexaméthasone contre 20 % pour l’association dexaméthasone + placebo, et une durée médiane sans progression de 14 mois pour le bras Revlimid ® + dexaméthasone contre cinq mois pour le bras dexaméthasone + placebo.

Dix pour cent des malades ont présenté une thrombopénie dans le bras Revlimid® + dexaméthasone contre 6 % dans le bras dexaméthasone + placebo, et le pourcentage de neutropénie fébrile a été de 1 à 3 % dans les bras Revlimid® + dexaméthasone contre 0%dans le bras dexaméthasone + placebo. On observe cependant un pourcentage significatif d’événements thromboemboliques de l’ordre de 10 % environ dans les bras Revlimid® + dexaméthasone, contre 4 % dans l’autre bras, justifiant un traitement anticoagulant prophylactique systématique maintenant tout à fait bien codifié[76].

Ces aboutissants ont mené à l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) en faveur du Revlimid® en conjonction avec la dexaméthasone depuis la toute première rechute du myélome multiple.

Actuellement, la combinaison Revlimid® + dexaméthasone est aussi associée à d’autres médicaments en rechute, comme le Velcade ® (VRD) ou des anthracyclines (RAD), sans AMM pour ces combinaisons très actives.

• En première ligne

L’équipe de la Mayo Clinic a très vite testé dans un essai de phase II l’association Revlimid® + dexaméthasone en première ligne, le Revlimid ® étant administré 21 jours sur 28 à 25mg/j et la dexaméthasone en trois blocs de quatre jours à 40 mg.

Le taux de réponses sur 34 patients fut de 91 %, et la survie à deux ans impressionnante à 90 %, même si certains patients avaient été autogreffés[77].

L’étape suivante fut de comparer l’association Revlimid ® + dexaméthasone avec des doses pleines de dexaméthasone à Revlimid® + dexaméthasone à faible dose, la dexaméthasone étant donnée une seule fois par semaine, à 40 mg.

Cet essai randomisé a compté 445 malades, mais il fut interrompu prématurément en raison d’un taux excessif de mortalité dans le bras forte dose de dexaméthasome (survivance : 87 % contre 96 % à 1 an) du fait de complications toxiques et infectieuses malgré un taux optimal de réponses dans le bras forte dose de dexaméthasone[78].

Dans les deux bras de l’essai, les trois effets secondaires principaux furent les complications thromboemboliques, les infections (incluant les pneumopathies) et la fatigue.

L’association Revlimid® + dexaméthasone à faible dose est ainsi extrêmement prometteuse.

 

 

• Chez les patients âgés

Le Revlimid® a aussi été associé au MP (MPR) dans un essai de phase II du groupe italien sur 54 patients, avec un taux de réponse très intéressant de 48 % d’au moins TBRP[79].

La tolérance pour les doses de Revlimid® n’excéda pas 10 milligrammes durant 21 jours. Il est concilié, lors de sa prise, avec du melphalan dosé à 0,18 milligramme par kilogramme par jour, pendant 4jours à chaque cycle de 28 jours.

Le taux de réponse élevé a constitué de motif pour la concrétisation d’un essai prospectif  randomisé de vaste ampleur mettant en contraste melphalan-prednisone et melphalan-prednisone-lenalidomide[80].

Cet essai Multiple Myeloma-015 a été présenté au congrès de l’American Society Hematology qui a eu lieu en 2009 avec un contrôle médian temporaire et il montre que le protocole melphalan-prednisone-lenalidomide (MPR-R) est supérieur au protocole melphalan-prednisone (MP) de façon significative en s’appuyant essentiellement sur le critère Time To Progression (ou temps jusqu’à la progression).

L’équipe de Boston a, enfin, validé l’association VRD en première ligne dans une expérience phase I et phase II rapportée en 2008 menée auprès de 65 malades avec un taux réponse fragmentaires de 100 %[81].

Certains patients ont été autogreffés après ce traitement d’induction, mais la toxicité hématologique du Revlimid® impose une collecte de cellules souches périphériques après mobilisation par cyclophosphamide.

La combinaison VRD pourrait à l’avenir devenir un schéma d’induction préautogreffe très intéressant.

Au cours de l’année 2010, le Revlimid s’est vu refusé une autorisation de mise sur le marché en première ligne.

 

 

V.                Conclusion

A la fin de ce travail, il apparaît qu’une exposition préalable des patients au thalidomide n’affecte pas la réponse thérapeutique au lénalidomide. De plus, l’usage séquentiel à visée thérapeutique du lénalidomide en rechute, subséquemment à un traitement primitif constitue une méthode curative efficace.

Par ailleurs, le traitement des formes réfractaires ou en rechute a connu un essor considérable avec l’arrivée du thalidomide, du bortézomib et dernièrement du lénalidomide.

En outre, les études récentes recommandent l’abandon du protocole MP classique au profit de nouvelles combinaisons thérapeutiques comme MPT(melphalan-prednisone-lénalidomide) et de VMP, lénalidomide-dexaméthasone à faibles doses.

Dans la classe des immunomodulateurs, le lénalidomide semble être un excellent candidat compte tenue de sa bonne tolérance.

 

 

VI.             Bibliographie

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VII.          Annexes

Annexe 1 : Mécanisme d’action du Lénalidomide[82]

 

 

Annexe 2 : Sites d’action du Lenalidomide, action sur les cellules T[83]

 

 

 

Annexe 3 : Chronologie du développement du thalidomide et des IMiD® (Bartlett et al., 2004).

 

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[62] Richardson P, Anderson K. Immunomodulatory analogs of thalidomide: an emerging new therapy in myeloma. J Clin Oncol 2004;22:3212–4.

[63] La dose de lénalidomide peut être accrue à 15 milligrammes après 3 cycles de traitement, sachant qu’un cycle dure 28 jours. Le mode d’administration est toujours par voie orale et il faut le prendre une fois par jour si le patient ne démontre pas d’intolérance.

[64] Richardson P, Anderson K. Immunomodulatory analogs of thalidomide: an emerging new therapy in myeloma. J Clin Oncol 2004;22:3212–4.

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[68] Il est possible de gérer les diminutions de la posologie du lénalidomide et du dexaméthosone de manière indépendante.

[69] Idem

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